Nach der Bruchlandung auf einem feindseligen Planeten namens Tau Volantis findet Isaac Clarke heraus, dass dieser Planet der Schlüssel sein könnte, die Nekromorph-Plage ein für alle Mal zu beenden. Auf seiner waghalsigen Suche nach Antworten muss Isaac eisigen und tödlichen Bedingungen trotzen und gegen hochentwickelte Gegner wie Nekromorphs, gigantische Boss-Kreaturen und fehlgeleitete Fanatiker kämpfen. Dabei haben die Spieler die Wahl, sich mithilfe des komplett integrierten Drop-in-/Drop-out-Coop-Features jederzeit mit einem Freund zu verbünden. Entscheiden die Spieler sich, dem Terror gemeinsam entgegenzutreten, erleben sie als Coop-Charakter Earthgov Sergeant John Carver zusätzliche Story-Inhalte und Gameplay-Mechaniken.